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Comment mobiliser les forces de guérison qui existent en chacun de nous  

Dans un petit ouvrage, « La compétence du patient dans la médecine moderne », paru en 2009 aux éditions APMA, l’auteur, le professeur Gerd Nagel, médecin devenu patient, nous soumet dès la page de couverture cette question : « Que puis-je faire moi-même pour moi-même ? ». C’est en médecin atteint d’une maladie qui aurait dû l’emporter qu’il livre ses réflexions, après être sorti vainqueur de son combat..

Nous, nous allons seulement essayer de donner des idées faciles à réaliser en vue d’un mieux-être.

Simplicité-bienveillance- vacuité

Pour mobiliser ces forces de guérison, c’est-à-dire de progrès, il faut d’abord prendre conscience de leur existence, un des moyens étant de se donner un petit objectif, anodin en apparence.

Un thérapeute racontait, un jour, comment il avait insisté auprès jeune femme qui n’avait plus de ressort, pour qu’elle se mette devant sa fenêtre, même fermée, trente secondes par jour, et qu’elle observe un détail. Ce fut, pour cette malade, difficile, pénible même, à la limite du réalisable. Elle a dû pour réussir mobiliser une énergie importante, dont elle a fini par prendre conscience. A force d’aller d’un petit objectif à l’autre, cette jeune femme est arrivée un jour chez son thérapeute, toute pimpante, portant le tee-shirt du club de marche auquel elle venait de s’inscrire.

Il a fallu beaucoup de simplicité de la part du thérapeute, de la jeune femme, de l’entourage de celle-ci, beaucoup de bienveillance aussi pour doser les objectifs. Enfin, il a fallu rétablir une vacuité, c’est-à-dire amener à un peu de recul par rapport au problème de départ, pour défusionner avec celui-ci.

Quel que soit le problème de santé, il est bon de prendre conscience de l’importance de cette triade : simplicité-bienveillance-vacuité, et d’être suffisamment exigeant pour l’obtenir.

La vérité est simple, c’est l’erreur qui est compliquée. Si votre problème de santé est bien compris par le médecin, celui-ci doit être en mesure de vous donner des explications simples et claires, dans lesquelles est englobée la totalité de vos maux. Il faut cesser d’accepter que notre organisme soit éclaté en organes.

La bienveillance est une disposition qui permet de trouver l’acte juste. Quand un médecin décide de vous imposer un traitement-protocole censé convenir à des milliers de personnes, voire à tous les citoyens de la planète, demandons-nous s’il fait preuve de bienveillance à notre égard.

Quant à la vacuité, elle est le contraire de tout ce qui est fusionnel. Dans bien des cas, il y a fusion avec la maladie, cette fusion pouvant être le fait du malade, le fait de membres de son entourage, le fait des médecins et de l’équipe soignante.

Dans un service de soins, on ne s’intéresse habituellement qu’aux pathologies devenues les spécialités dudit service, au point de ne plus comprendre que cela, de ne plus voir les choses qu’à travers cela. Si le patient présente d’autres maladies, on l’enverra vers d’autres équipes qui fusionnent avec ces maladies.

Le malade doit composer avec ce manque de distance, cette absence d’espace grâce auquel et dans lequel se font les échanges. Or, la vacuité, avec la simplicité et la bienveillance est une des clés de la guérison, du progrès, car elle contribue à lever le stress inhérent à une pathologie.

  Le système nerveux autonome  Pour comprendre ce que représente le stress, il faut se rappeler qu’il existe dans notre corps un système nerveux que l’on appelle autonome, parce qu’il échappe à la volonté. Son rôle est de régler les fonctions viscérales comme le rythme cardiaque, la pression artérielle, la vasomotricité, les sécrétions glandulaires, le tube digestif. Il est composé de deux systèmes antagonistes : le système sympathique ou orthosympathique qui va permettre de libérer la célèbre adrénaline en cas de stress, et nous lancer dans l’action, et le système parasympathique qui va nous permettre de récupérer après l’effort. Le système orthosympathique s’échelonne le long de la colonne vertébrale sur toute sa hauteur et entre en contact avec tous les organes et les membres. Le système parasympathique, situé en haut et en bas de la colonne vertébrale entre lui aussi en contact avec les organes, mais pas avec les membres. Le principal carrefour  de ce système nerveux dit autonome ou végétatif est situé dans la partie haute et profonde de l’abdomen, juste sous le diaphragme, devant l’aorte abdominale, c’est le plexus solaire.Il existe d’autres plexus qui portent le nom de l’artère qu’ils suivent. Dans l’état de stress permanent, le système parasympathique ne joue plus correctement son rôle qui est de permettre à l’organisme de se détendre, de se reposer, de réparer des lésions, de reprendre des forces. Au lieu de fonctionner en alternance sur les deux modes, orthosympathique et parasympathique, l’organisme ne fonctionne plus guère que sur le mode sympathique, et use ses forces.           

Généralités sur le stress  Il est connu qu’au vingtième siècle, un chercheur et physiologiste, Hans Selye (1907-1989), a décrit le stress comme une réaction automatique du corps lors de toute sollicitation dirigée contre lui.   Le stress provoque des processus physiques et psychiques sur lesquels nous n’avons pas prise, puisqu’ils relèvent du système nerveux autonome, et peut mobiliser  dans notre organisme des forces inouïes permettant, à l’occasion, de réaliser des exploits aussi bien dans l’action que dans la fuite.  On reconnaît là le rôle de l’orthosympathique qui met en jeu les ressources de l’organisme, avec un afflux de glucose et d’oxygène vers les organes les plus aptes à éloigner le danger : le cerveau pour qu’il devienne plus attentif, les muscles squelettiques dont on a besoin pour lutter ou fuir, le cœur qui va augmenter ses battements. La sécrétion d’adrénaline  commence, les glandes sécrètent un surplus d’hormones, les pupilles se dilatent, la respiration s’accélère, la circulation sanguine s’adapte. Dans le même temps, les fonctions non essentielles de l’organisme, telles la fonction digestive, la fonction urinaire ou reproductrice, sont inhibées, ralenties, voire arrêtées.   Après cette phase de stress aigu, le parasympathique doit normalement entrer en action, et notre corps prendre un repos bien mérité et récupérer. A condition toutefois que le stress n’ait pas été trop fort, et que les fonctions de l’organisme n’aient pas été submergées jusqu’à leur destruction. Il peut arriver que cet état de stress aigü ne passe pas correctement. On entre alors dans une phase de résistance qui va mettre en jeu d’autres hormones que l’adrénaline, lesquelles vont agir sur le cortex surrénal entraînant souvent des problèmes d’œdème du fait de la rétention d’eau par les reins, sur le foie  et ses nombreuses fonctions, et sur la thyroïde.   Cet état de résistance peut être transitoire, l’organisme ayant eu besoin d’un peu de temps pour se ressaisir. On   voit alors les paramètres biologiques revenir doucement vers la normale. Il arrive aussi que lors de situations peu stressantes, la personne voie des dangers qui n’existent pas et que son organisme déclenche des phénomènes de stress aigu. De même, certains produits comme la caféine, le sucre et hélas des médicaments réactivent ou créent l’état de stress aigu. Enfin, la résistance de l’organisme trop longtemps exposé à certains effets hormonaux s’effondre parfois,  soit devant le facteur de stress, soit même alors que ce facteur de stress a disparu. On entre ainsi dans la phase d’épuisement avec son cortège de maux dont la baisse de l’immunité.   Dans notre société, face à ce que nous vivons comme des agressions plus ou moins importantes, nous n’avons guère la possibilité ni de trop lutter, ni de vraiment fuir, si bien que, privés de l’action libératrice suivie d’une phase de récupération, nous entrons dans un état de stress permanent aux lourdes conséquences. Le stress, aussi important soit-il,  et ses conséquences n’ont pas l’heur de  bien retenir l’intérêt de la médecine. Souvent, les médecins survolent le problème comme étant mineur, voire insignifiant. Et pourtant, ce stress chronique est présent dans toutes les maladies de longue durée où l’organisme est empêché de se mettre sur le mode de réparation, de récupération  

Les règles de l’art   Il ne faut pas oublier que les médecins ont une obligation de moyens. Mais, ce qui n’est pas vraiment rassurant pour le malade, ils n’ont pas d’obligation de résultats. Aussi, à partir du moment où des investigations et des traitements « protocolaires » sont mis en place, peu importe si ceux-ci ne sont pas adaptés à tel ou tel malade en particulier. Cependant, ces traitements aux résultats incertains sont interdits de critique. Il existe, pour la défense du système,  deux expressions-refuges, couramment utilisées, qui valent la peine d’être appréciées : « les règles de l’art » alors même que la médecine se veut une science pleine de protocoles, et «  les dernières données de la science », d’une science qui fait l’impasse sur tout ce qui sort des chemins battus. On ridiculise ainsi l’acupuncture ou l’homéopathie par exemple, parce qu’on ne se donne pas la peine d’essayer de comprendre.   Le foie, organe réparateur Le foie, situé dans le quadrant supérieur droit de l’abdomen, immédiatement sous le diaphragme, est la glande la plus lourde de l’organisme, et le second organe après la peau. Il pèse environ 1500 g chez l’adulte. Chaque jour, il produit près d’un litre de bile qui est stocké dans la vésicule biliaire avant de s’écouler vers l’intestin grêle. Les influx parasympathiques peuvent faire doubler la production de bile par le foie. Le foie a un rôle important  de nettoyage du sang, de production d’énergie, de fabrication de protéines essentielles au transport des substances dans le sang, à la coagulation du sang, à la lutte contre les infections, de régularisation de l’équilibre hormonal. Nous aurons l’occasion de reparler ce cet organe essentiel à la réparation des tissus de notre organisme, et d’apprendre à l’aider dans ces nombreuses fonctions. Si on en parle ici, c’est pour répondre à des questions souvent posées par des personnes qui consultent des praticiens de santé non-médecins. Ces praticiens de santé ne se préoccupent pas de pathologies établies sur la base de résultats négatifs, fournis par divers examens ; d’autant que depuis la maladie de départ, tant d’autres maux se sont ajoutés que ce dont souffre le patient ne porte plus de nom.  Quelle que soit leur spécialité, ils vont chercher à rétablir l’équilibre du système nerveux autonome pour rendre à l’organisme des phases de récupération, et à aider le foie dans son rôle de réparation. Leur but est la levée du stress qui remet en service les processus naturels d’auto guérison ou de progrès.         

Une autre façon de voir les choses   Il existe un petit ouvrage  riche de 130 pages«  Stérilité et médecine traditionnelle chinoise »  des Editions Téqui , paru en 2007,qui peut faire découvrir cette autre façon de voir les choses.  Car l’auteur, Xavier Lelièvre, part de ce qui est connu en médecine conventionnelle pour arriver à un des principes fondamentaux de la MTC , à savoir qu’il n’y a pas de séparation entre le corps et l’esprit.  Au fil des pages, on va rencontrer  divers états émotionnels et physiques liés aux fonctions de différents organes. Il est beaucoup question du rein. Un chapitre est consacré aux causes générales de la stérilité selon la MTC où l’on comprend l’implication de ces fonctions.  On trouve aussi un tableau récapitulatif  des rôles et pathologies liées à la fonction de la rate, du foie et du rein.  

Dans le cadre des appels d’offre du Grand Emprunt, le CHU et l’Université de Nantes, avec le soutien  de Nantes Métropole et de la Région des Pays de la Loire, proposent la création d’un IHU (Institut Hospitalo-Universitaire) provisoirement intitulé : « European Center for Transplantation Sciences and Immunotherapy ». Ce projet translationnel est centré sur le malade, la compréhension et la guérison de sa maladie. Piloté par le Pr. Jean-Paul Soulillou, le projet fédère à ce jour plus de 1 000 personnes. Il s’affirme comme le premier programme européen dans le domaine des Sciences de la Transplantation, thématique de santé prioritaire.

Le centre allie une activité clinique de premier plan (parmi les 1^ers en Europe pour la greffe de rein avec plus de 4000 greffes réalisées, l’un des deux premiers en France pour la greffe de pancréas, parmi les premiers en France pour l’allogreffe de cellules hématopoïétiques et les greffes thoraciques (cœur et poumons)  et une fédération de laboratoires de recherche fondamentale et appliquée (3 unités mixtes complètes labellisées INSERM-Université de Nantes  auxquelles s’ajoutent différentes équipes rattachées à l’INSERM, l’INRA, Oniris et à l’Université). L’ensemble s’adosse à un cluster de sociétés de biotechnologies liées au pôle de compétitivité « Atlanpole Biotherapies ».

L’IHU réunit des équipes de greffes d’organes vascularisés, de tissus, de cellules, de molle osseuse et de gènes thérapeutiques. Les chercheurs et cliniciens appartenant à ces équipes sont à l’origine de plus de 3 000 publications internationales.Les équipes de cliniciens, cliniciens chercheurs et de chercheurs fondamentalistes de l’IHU travaillent déjà en synergie sur des programmes communs de recherche. Elles sont en outre riches d’une culture de conduite de projet commune puisqu’elles appartiennent pour la plupart aux « Instituts Nantais », organisations sous l’égide de directoires mixtes médecins-chercheurs, fédérant services cliniques et unités de recherche et permettant de piloter transversalement la politique de soins, de recherche et d’enseignement au service d’un projet (au lieu d’organiser des collaborations entre institutions cloisonnées). Ce type de gouvernance original et reconnu est fortement générateur d’innovation.

Grâce à une stratégie d’essaimage menée par le CHU de Nantes en partenariat avec « Atlanpole Biotherapies », 6 PME sont issues de la propriété intellectuelle des cliniciens et chercheurs de l’IHU : 5 opèrent dans les biotechnologies – TcLand Expression, Clean Cells, TcL Pharma, Cytune Pharma, In Cell Art – et une dans les technologies de l’information et de la communication en e-Santé – IDBC/A2Com. S’associant au projet, ces entreprises offrent ainsi des opportunités uniques de valorisation et de transfert des découvertes vers la clinique. Deux autres entreprises en forte cohérence thématique avec l’IHU, Vivalis, récemment cotée en bourse,  et Affilogic se joignent aussi au projet. Les recherches conduites par les services hospitaliers et les laboratoires de l’IHU portent sur des aspects spécifiquement cliniques (épidémiologie, prévention, éducation, soins, éthique), sur la compréhension et la régulation des mécanismes de rejet d’organes, de cellules et de gènes, sur la découverte et la validation de biomarqueurs et leur utilisation pour une médecine personnalisée (développement de tests et de marqueurs diagnostiques et/ou pronostiques), enfin sur la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques et de nouveaux traitements immunosuppresseurs.

Ces recherches sont notamment facilitées par la première banque européenne de données informatiques validée par des audits annuels dans le domaine de la transplantation d’organes (DIVAT)

- utilisée à ce jour par les 7 principaux centres français de greffe de rein

- et par la première collection européenne d’échantillons biologiques de sujets transplantés (DIVAT BioColl.).

Ces deux outils, créés à Nantes, sont en cours de mutualisation avec Necker et Lyon dans le cadre du RTRS Centaure, la fondation de coopération scientifique dédiée aux sciences de la transplantation. Les équipes de l’IHU appuient en outre leurs recherches sur des animaleries « petits » et « grands animaux », et des plate-formes technologiques comme :

-      la plate-forme de génomique fonctionnelle (labellisées IBiSA - le label national inter-organismes des outils structurants),

-          la plate-forme de transgenèse chez le rat (IBiSA, Science 2009),

-          le Centre de Ressources Biologiques du CHU de Nantes (IBiSA),

-          la PF Biothérapies et Physiopathologie Animale (labellisée IBiSA),

-          le Centre d’Investigation Clinique de Biothérapies (noté A+ par l’INSERM),

-          le plateau technique d’Imagerie Médicale du Centre de Recherche et d’Investigation Précliniques (CRIP) d’Oniris,

-          les plate-formes de micro-chirurgie et de chirurgie expérimentale sur grands animaux,

-          le centre d’immunomonitorage (CIMNA),

-          l’Unité de Thérapie Génique et Cellulaire (UTCG), La dynamique impulsée par la création d’un IHU des Sciences de la Transplantation permettrait de nouvelles synergies entre les équipes. Ainsi, des progrès rapides seraient envisageables dans la prévention et le traitement de la GvH (maladie du greffon contre l’hôte) qui est la première complication lors de greffe de moelle osseuse allogénique. Il serait aussi possible d’utiliser des cellules régulatrices de la moelle pour améliorer les résultats des greffes d’organe. Enfin, l’IHU apporte une masse critique d’immunologistes dédiés à la compréhension de la réponse immune contre les gènes thérapeutiques et leur vecteur, étape clé pour l’accès à l’application clinique de la recherche sur la thérapie génique.Les groupes de l’IHU ont une pratique reconnue d’innovation médicale à visibilité internationale dans les sciences de la transplantation. A titre d’exemple, on peut citer l’introduction de nouvelles thérapeutiques comme l’anti IL2 récepteur dès 1987, l’apport de la preuve de concept pour le traitement d’une cécité d’origine génétique (amaurose de Leber) par thérapie génique (2006), ou encore une nouvelle méthode d’inhibition de la costimulation immunitaire dans le cadre d’une stratégie originale visant à induire la tolérance et lutter contre le rejet du greffon (Science TM, 2010). Fortement ancré sur la pratique clinique et favorisant une approche translationnelle de la recherche (« from bedside to bench and bench to bedside »), l’IHU mène aussi des programmes aux nouvelles frontières de la transplantation susceptibles de bouleverser le champ médical dans les prochaines décennies, en particulier l’utilisation d’organes et de cellules d’origine animale, de cellules génétiquement modifiées ou de gènes pour la médecine régénérative ou l’induction de la tolérance immune. Par exemple, des essais précliniques peuvent aujourd’hui être réalisés sur des plate-formes d’expérimentation « grands animaux » uniques en Europe (chiens, porcs génétiquement modifiés, primates) dans le but de tester les xénotransplantations  et le traitement de maladies mono-géniques par thérapie génique. Ainsi, l’« European Center for Transplantation Sciences and Immunotherapy » s’impose comme le grand centre de soin, de recherche et d’enseignement intégré dans le domaine de la transplantation en Europe. Grâce à ses différentes équipes détentrices de plus de 25 brevets et ses 8 entreprises, l’IHU présente tous les atouts et l’expertise nécessaire pour nouer de nouveaux partenariats avec l’industrie, attirer des chercheurs de talent et structurer toute la chaîne de valeur nécessaire à l’innovation thérapeutique au service de la santé et des patients.

 Composantes de l’IHU et partenaires  

1-   Institutions participantes :•            CHU de Nantes •            Université de Nantes •            Faculté de Médecine de l’Université de Nantes•            Oniris (Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l’Alimentation Nantes Atlantique)•            INSERM via ses unités mixtes de recherche•            INRA via ses unités mixtes de recherche•            L’EFS Pays de Loire via la contribution des équipes du centre de Nantes•            Pôle de Compétitivité « Atlanpole Biotherapies »•            Etablissement Français du Sang Pays de Loire•            PRES UNAM et Ecole doctorale Biologie Santé   

2-   Instituts et Services Hospitaliers du CHU de Nantes participants :•          ITUN : Institut de Transplantation, d’Urologie et Néphrologie (Directeur : Pr. Gilles Blancho ; Chefs de Service : Pr. Maryvonne Hourmant pour la Néphrologie et l’Immunologie Clinique ; Pr. Olivier Bouchot pour l’Urologie)•          Unité d’Allogreffe de Moelle Osseuse du Service d’Hématologie Clinique (Pr. Mohamad Mohty et Pr. Philippe Moreau, Chef de Service)•          Unité de Transplantation Thoracique de l’Institut du Thorax (Responsable : Pr. Philippe Despins)•          Equipes d’Hépato-gastroentérologie et de Chirurgie Digestive de l’IMAD (Institut des Maladies de l’Appareil Digestif ; Directeur : Pr. Jean-Paul Galmiche)•           Equipe de Diabétologie du Service d’Endocrinologie de l’Institut du Thorax (Dr Lucy Chaillous, Chef de Service : Michel Krempf)•           Equipe de suivi des greffes du Service de Pneumologie de l’Institut du Thorax (Chef de Service : Pr. Antoine Magnan)•          Equipe de suivi des greffes du Service d’Anatomopathologie (Responsable : Dr Karine Renaudin)•          Equipes de suivi psychiatrique/psychologique des patients greffés (Dr Marie Guitteny ; Pr. Jean-Marie Vanelle ; Mme Isabelle Eraud ; Pôle universitaire de psychiatrie et d’addictologie) •          Equipe de greffe de cornée du Service d’Ophtalmologie (Chef de Service : Pr. Michel Weber)•          Laboratoire d’Immunologie (Chef de Service : Pr. Régis Josien)•          Equipe d’Anesthésie pour la Transplantation du Pôle Anesthésie-Réanimation (Directeur du Pôle : Pr. Yvonnick Blanloeil) •          Centre de Coordination de Prélèvements d’Organes et de Tissus (Coordinateur : Dr Michel Videcoq)•          Equipe de suivi virologique des greffons et des patients transplantés du laboratoire de Virologie (Dr Berthe-Marie Imbert)•          Equipe de suivi des enfants greffés du Service de Pédiatrie (Responsables : Dr Emma Launay / Dr Gwenaëlle Roussey)•          UF de Dermatologie (Chef de service : Pr. Brigitte Dréno)•          Consultation d’Ethique Clinique (Gérard Dabouis)  

3-   Laboratoires et équipes de recherche participantes : •          ITERT-UMR INSERM 643 (Directeur : Dr Ignacio Anegon), composante de l’ITUN•          UMR INSERM 649 (Directeur : Dr Philippe Moullier)•          UMR INSERM 948 (Directeur : Dr Nicolas Ferry), composante de l’IMAD•          Equipes du Dr Bruno Pitard, du Pr. Patricia Lemarchand et du Pr. Antoine Magnan de l’UMR INSERM 915 « l’institut du thorax » (Directeur : Pr. Pierre Pacaud)•          Equipes des Dr Marc Bonneville, Dr Yannick Jacques et Dr Henri Vié de l’UMR INSERM 892 (Directeur : Dr Marc Bonneville)•          Laboratoire de recherche de l’EFS Pays de Loire / EA 4271 « Immunovirologie et polymorphisme génétique » (Responsable scientifique : Dr Christelle Retière) •          Equipe Associée 4275 Université de Nantes « Biostatistique, recherche clinique et mesures subjectives en santé » (Directeur : Dr Véronique Sébille-Rivain)•          Equipe Associée Université de Nantes Sciences Humaines et Sociales (Directeur : Pr. Gérad Dabouis et Dr Angélique Bonnaud-Antignac,) •          UMR INRA/Oniris 703 (Directeur : Pr. Yan Chérel)•          Laboratoire de Virologie, JE2437 Université de Nantes (Directeur : Pr.  Berthe-Marie Imbert)•          UMR Université de Nantes/Oniris/INRA A 707 (Directeur : Pr. Jean-Marie Bach)•          Laboratoire d’Histocompatibilité de l’EFS Pays de Loire (Responsable : Dr Anne Cesbron)•          Unité de Thérapie Cellulaire de l’EFS Pays de Loire (Responsables : Dr Frédéric Dehaut et Dr Sophie Derenne)  

4-   Plateformes technologiques (PF) et/ou d’expertise participantes :•          PF de Transgénèse Rats (labellisée IBiSA ; Responsable : Dr Ignacio Anegon)•          PF d’Expérimentation Préclinique : PF Biothérapies et Physiopathologie Animale (labellisée IBiSA et BioGenOuest ; Responsables : Dr Philippe Moullier et Pr. Yan Chérel), PF Laboratoire Grands Animaux (Transplantation, labellisée BioGenOuest ; Responsable : Pr. Gilles Blancho), et Plateau Technique d’Imagerie Animale (Oniris, Responsable : Pr. Olivier Gauthier)•          PF de Transcriptomique et Génomique Intégrative  « Puce à ADN » (labellisée IBiSA et BioGenouest ; Responsable : Dr Rémi Houlgatte)•          PF de Protéomique Fonctionnelle « Interactions Moléculaires Puces » (IMPACT labellisée BioGenOuest ; Responsables : Dr Yannick Jacques et Dr Pierre Weigel)•          Centre d’Immuno-Monitorage (CIMNA, Responsable : Pr. Régis Josien)•          PF de Microchirurgie et Animalerie Rongeurs (Responsable : Dr Cristina Cuturi)•          PF de production de Protéines Recombinantes (Responsable : Dr François Lang)•          PF d’Exploration Fonctionnelle CARDIEX/THERASSAY (labellisée IBiSA, Responsable : Pr. Pierre Pacaud)•          PF de Séquençage Génomique (Responsable : Dr Richard Redon)•          PF d’Imagerie Cellulaire et Tissulaire « MicroPICell » (Responsable : Dr Jacques Le Pendu)•          Bases de données informatisées pour les cohortes de patients transplantés : EURO DIVAT (rein et pancréas ; Coordinateur : Pr. Magali Giral) et COLT (poumons ; Responsable : Pr. Antoine Magnan)•          Centre d’Investigation Clinique Biothérapies (CIC BT ; Coordinateur : Pr. Brigitte Dréno) •          Biocollections (DIVAT Biocoll.) et CRB CHU Nantes (labellisé IBiSA ; Responsable scientifique : Pr. Magali Giral)•          Unité de Thérapie Cellulaire et Génique (UTCG / DTC, Responsable : Pr. Brigitte Dréno)•          PF de recherche clinique de l’ITUN (Coordinatrice : Pr. Magali Giral)•          Atlantic Bio GMP (ABG; Directeur : Dr Philippe Moullier) 

5-   Entreprises de biotechnologies et des TIC participantes :

CANCERS GENITO-URINAIRES

APRES TRANSPLANTATION RENALE

Au cours du congrès annuel de l’Association Américaine d’Urologie, qui s’est tenu du 25 au 30 avril 2009 à CHICAGO, une communication remarquée du Dr. MARSH en séance plénière a fait le point de l’état des connaissances actuelles concernant la survenue des cancers génito-urinaires chez les insuffisants rénaux, et plus particulièrement ceux qui ont été greffés.Actuellement 160 000 personnes vivent aux États-Unis avec un organe transplanté.Il s’agit pour 100 000 personnes de greffes rénales, pour 40 000 de greffes du foie, pour 15 000 de greffes du cœur et pour 5000 de greffes du poumon.L’amélioration des résultats de ces transplantations a diminué les risques de rejets de ces greffons. Les causes de mortalité chez les greffés restent surtout d’origine cardio-vasculaire dans 25 % des cas, mais on note 13 % de mortalité par cancer chez les transplantés. Il existe une augmentation du risque de développer un cancer chez les greffés, tous organes confondus, et cela en raison : - De l’effet cumulatif des traitements immunosuppresseurs; - De l’incidence de l’âge, notamment chez les greffés de plus de 60 ans ; - De l’incidence du tabagisme, en particulier de tout ce qui a été fumé avant la réalisation de la greffe ;

- De l’incidence des radiations ultraviolettes.

Tous effets confondus, le risque de survenue d’un cancer est 3 à 5 fois supérieur dans la population des greffés par rapport à celle des sujets sains. 

Les cancers les plus fréquemment rencontrés chez les transplantés sont :

-          Peau : 35 % ;

-          Tissu lymphoïde : 13,5 % ;

-          Foie : 12 % ;

-          Reins : 5% ;

-          Poumons : 5% ;

-          Cancer gynécologique : 2,7% ;

-          Cancer du sein : 2,2 % ;

-          Cancer du colon : 2,1 % ; 

En considérant les organes transplantés, les tumeurs malignes surviennent dans 62 % des cas chez des greffés des reins, dans 24 % chez des greffés du cœur, dans 8% chez des greffés du foie et dans 1,5 % chez des greffés du poumon. Par ailleurs  les cancers urogénitaux sont également plus fréquents chez les patients en insuffisance rénale terminale, et notamment de plus en plus  chez des sujets de moins de 35 ans. Il s’agit surtout d’une augmentation des taux de cancers du rein et de cancers de vessie. 

Chez les patients transplantés ou en hémo-dyalise chronique peut se développer une maladie acquise multi- kystique des reins.10 à 20 % des patients développent cette maladie kystique acquise après 1 à 3 ans de dialyse, et 90 % après 5 à 10 ans de dialyse.Le potentiel de dégénérescence maligne de cette maladie acquise kystique des reins persiste malgré une greffe rénale réussie.Elle  est peut-être liée à la prise de CYCLOSPORINE.

Les sujets les plus âgés, de sexe masculin, qui ont été dialysés pendant une longue période, sont ceux qui présentent  le plus de risque de développer ce type de cancers et et ils doivent être plus particulièrement surveillés.Si un cancer est diagnostiqué, il doit être retiré chirurgicalement dans la mesure du possible.Le pronostic du cancer rénal au stade précoce développé sur le rein propre d’un transplanté est comparable à celui de la population générale des patients sains. 

Sur le rein transplanté, le développement d’un cancer est également possible, à moins qu’il ne s’agisse d’une tumeur préexistante et méconnue par le bilan avant transplantation.En cas de petites tumeurs, une chirurgie partielle est envisageable sur le rein transplanté, permettant de conserver son capital néphronique. 

Le cancer de vessie, après transplantation rénale, survient chez 2,5% des greffés, et plus fréquemment chez les hommes blancs de la cinquantaine.La survie est identique dans le groupe des patients greffés que dans  la population générale non transplantée et le traitement doit être l’ablation de la vessie avec la conservation du greffon rénal. 

La survenue d’un cancer de la prostate est possible avant la greffe rénale.Le risque de récidive de ce cancer est augmenté après la réalisation de cette greffe.Chez un sujet insuffisant rénal dialysé, la chirurgie retirant la prostate, la prostatectomie radicale, est le traitement de choix.Elle évite en effet l’irradiation dans le champ de la future réimplantation urétérale si le patient doit être greffé. Par contre elle augmente la fibrose cicatricielle dans cette région mais elle permet de mieux évaluer le pronostic du cancer, car elle implique l’étude de l’extension réelle de la tumeur sur la pièce opératoire, l’étude également  des aires ganglionnaire et  après l’intervention, elle évite toute ambigüité dans l’interprétation du taux de PSA qui devient indosable. 

Après la greffe, le développement du cancer prostatique est également plus fréquent, et il récidive également plus volontiers après traitement.Après une greffe, toutes les options thérapeutiques sont valables, et notamment la prostatectomie radicale dont les suites sont identiques chez le transplanté rénal que dans la population générale.

La radiothérapie externe implique un risque plus important d’obstruction de la réimplantation urétéro-vésicale de l’uretère du greffon. Il apparaît ainsi qu’après greffe rénale, le risque de développer un cancer du rein est 15 fois supérieur à celui de la population générale, celui de développer un cancer de testicule ou de la vessie 3 fois supérieur et celui de développer un cancer de la prostate 2 fois supérieur. 

Concernant le dosage du PSA, l’antigène prostatique spécifique, son taux est identique chez le transplanté rénal que dans la population générale. Il n’est pas influencé par les traitements par la CYCLOSPORINE ni par l’altération de la fonction rénale. 

Après traitement d’un cancer, un délai d’attente est nécessaire avant d’envisager une transplantation rénale.Ce délai est en moyenne de 2 ans pour les cancers de la prostate, du testicule, du rein, et de la vessie, sauf pour les tumeurs les plus petites pour lesquelles le délai peut être raccourci. La population transplantée doit donc être soumise à un dépistage des maladies cancéreuses urogénitales selon les recommandations des sociétés savantes.

Concernant le cancer de la prostate, le dépistage est le même dans la population des plus de 50 ans que dans la population générale, à savoir un toucher rectal et un dosage sanguin du PSA annuel.

Concernant le cancer rénal, il n’y a pas de recommandation formellement émise, mais il est conseillé de pratiquer régulièrement une échographie sur les reins propres. 

En conclusion, les progrès importants réalisés dans la transplantation des organes solides a augmenté le nombre de la population des receveurs vivants. De ce fait, le nombre de cancers a augmenté compte-tenu de l’allongement de la durée de vie dans ce groupe de patients.

Les patients transplantés doivent être considérés comme à haut risque de développer un cancer et doivent bénéficier des principes classiques  du dépistage des tumeurs tels que pratiqués quotidiennement par les urologues.En cas d’apparition d’un cancer, la stabilité fonctionnelle du greffon détermine le timing de la chirurgie.

L’utilisation des immunosuppresseurs peut interférer avec la cicatrisation, notamment de la paroi, et elle augmente également les risques des complications à ce niveau.Les drogues peuvent également interagir et altérer le greffon.

Les transplantés sont une population à risque car ils ont souvent de multiples pathologies associées, impliquant notamment un risque cardiaque de la chirurgie et de l’anesthésie augmenté de façon importante.  

Docteur André-Philippe DAVODY 

chirurgien urologue de l’hôpital Américain de Paris   

                                             www.urologie-davody.fr 

nommée A.T.I.R. , conçue comme une simple association régie par la loi du 1er juillet 1901 et

- La pression liée à la demande de soins.

- L’apparition de signes de mécontentement.

- Des difficultés de communication sont apparues, malgré l’attention portée à ce niveau

- Le poids des tutelles et le caractère parfois désuet de lois qui ne changent pas assez

Le Pr philippe Lang est chef de service de néphrologie-transpantation, et INSERM U955, à l’hôpital Henri Mondor de Creteil

Au total les recherches actuelles ont pour but de diminuer la pénurie de reins en exploitant des  sources nouvelles de donneurs et en améliorant les résultats. Ceci passe par le développement de médicaments non néphrotoxiques. La caractérisation de marqueurs biologiques laisse espérer dans un futur proche une immunosuppression à la carte.   

On entend souvent dire que les problèmes liés à la transplantation rénale sont liés au succès de la technique générant une demande allant croissant. En fait, il ne s’agit que d’un succès relatif, la greffe rénale apportant une qualité et une espérance de vie supérieures à la dialyse. Mais il ne faut pas perdre de vue qu’actuellement l’une des principales causes de mise en dialyse est l’échec d’une greffe antérieure. Environ 50% des patients retournent en dialyse 15 ans après une greffe de rein de cadavre. L’amélioration des résultats est donc un impératif pour le patient greffé mais aussi pour le patient en attente de greffe (diminution des candidats à la greffe), sans oublier l’économie de santé apportée par la greffe par rapport à la dialyse. A ces obstacles d’origine médicale, se surajoute une modification de l’épidémiologie des donneurs de plus en plus vieux avec évidemment une qualité souvent moindre des organes greffés nécessitant une remise en question de nos pratiques de la greffe. Quelques chiffres pour situer l’épidémiologie des greffes rénales. En 2007, 3510 patients ont été inscrits sur la liste d’attente se surajoutant aux 6491 déjà inscrits, alors que seuls 2911 greffes ont été réalisées. Améliorer la qualité des greffes est donc indispensable pour faciliter l’accès à la greffe même si des nouvelles sources de donneurs sont actuellement développées. 

Le donneur vivant est largement utilisé dans un certain nombre de pays, mais en France moins de 10% des greffes sont faites à partir du donneur vivant. Des obstacles fondamentaux de nature éthique existent en France, mais des problèmes apparemment  beaucoup plus triviaux  mais bien réels d’ordre logistique ou  organisationnels freinent son développement. Les progrès dans ce domaine nécessitent une meilleure prise en compte par nos autorités de tutelle de la lourdeur de cette organisation.

Le donneur âgé voir très âgé est prélevé, et dans ce cas est attribué à un receveur âgé respectant une certaine logique éthique et physiologique. Habituellement la greffe rénale consiste à ne mettre qu’un rein en place, mais dans ces cas il arrive que les 2 reins du même donneur soient attribués à 1 seul receveur. Cette démarche constitue un progrès indéniable en tout cas pour nous avoir appris que les reins d’un donneur très âgé pouvaient être prélevés et modifier la qualité de vie d’un certain nombre de patients âgés dialysés.   

La mort encéphalique où le cerveau est détruit avant le cœur ne représente qu’une faible proportion des décès et la mort après arrêt cardiaque suivie de la destruction du cerveau est beaucoup plus fréquente, constituant une source potentielle importante de donneurs, à tel point par exemple qu’à Madrid plus de 50% des greffons rénaux proviennent de tels donneurs. Là encore il existe de nombreuses difficultés logistiques, le rein risquant de souffrir après l’arrêt cardiaque. Des modalités réglementaires très strictes ont été définies et le programme déjà initié devrait se développer en France.  Les résultats observés à l’étranger et les résultats préliminaires français sont très encourageant, même si on sait que des dialyses transitoires en post-transplantation sont la règle.

De façon spectaculaire, des greffes de donneurs vivants ABO incompatibles ont été réalisées à l’étranger dans des pays aussi divers que les USA, la Suède ou le Japon sur un nombre tout à fait conséquent de receveurs. Moyennant  des adaptations stratégiques finalement parfois déjà utilisées en transplantation (quelques séances d’épuration du sang appelées plasmaphérèses), les résultats sont excellents. Cette stratégie devrait se développer en France dès cette année, permettant dans certains cas l’accès à des greffons de donneurs vivants jugés autrefois impossibles à prélever vu l’incompatibilité des groupes sanguins. A noter cependant que tous les receveurs ABO incompatibles avec leur donneur ne peuvent bénéficier de cette technique de greffe. 

Il existe des situations où pour des raisons immunologiques liées à des anticorps, un donneur ne peut pas donner à un receveur de son entourage, mais pourrait donner à un receveur d’une famille différente. Pourquoi le ferait-il ? Parce que cette situation existe dans de nombreuses familles d’où l’idée de faire quand c’est possible un don de rein croisé, chaque famille étant finalement bénéficiaire.  Cette stratégie qui là encore nécessite une réglementation et une logistique strictes est développée à l’étranger et notamment en Europe et devrait aussi se développer en France dans les prochaines années. 

Qu’en est-il de la xénogreffe (greffe à partir d’animaux) qui  a suscité beaucoup d’espoir et dont on parle moins actuellement. Un certain nombre de données sont acquises : le porc sera l’animal donneur, mais un certain nombre de gènes de cet animal  devront être modifiés. La bonne nouvelle est qu’on sait modifier les gènes.  Reste à définir précisément les gènes que l’on veut modifier. L’homme possède des anticorps naturels contre des structures antigéniques porcines entrainant  des rejets très  précoces irréversibles. En utilisant des animaux dont les reins ont été modifiés et n’expriment plus cette structure, ce rejet très violent n’existe plus. Mais il existe toute une série d’inadéquations biologiques entre le porc et l’homme compliquant la survie des organes de porc. Il s’agit notamment  de molécules activant la coagulation et la thrombose, certaines d’entre elles ont déjà été modifiées avec succès mais le passage à la clinique nécessite encore des modifications de gènes.  Actuellement, bien que spectaculaire par rapport à ce qui était observé il y a quelques années, la survie d’un rein de porc chez le primate non humain ne dépasse pas 90 jours. A noter que le  transfert de rétrovirus porcin dans le patrimoine génétique n’a jamais été observé dans les différentes utilisations de matériel porcin chez l’homme laissant espérer que le risque infectieux ne sera pas un obstacle.

Beaucoup plus utopiste est la médecine régénérative en transplantation rénale. Cependant des tentatives d’organogénèse rénale ont été initiées à partir de précurseurs de cellules rénales humaines prélevées entre 3 et 8 semaines de grossesse et greffés à des souris immunodéficientes aboutissant à un mini organe fonctionnel produisant de l’urine.  

Des progrès sont indispensables dans la conservation des organes à double titre. Les organes prélevés ne sont plus toujours optimaux et il est indispensable de limiter au maximum les lésions liées à la conservation et à la reperfusion de l’organe, ces lésions par ailleurs facilitant le rejet de la greffe. Des expériences très encourageantes ont été rapportées avec des machines à perfusion où le rein au lieu d’être simplement conservé dans le froid est perfusé par une solution protectrice irriguant le rein. Ces machines sont indispensables pour conserver les reins prélevés après arrêt cardiaque, mais leur utilisation devrait s’étendre à la majorité des reins jugés non optimaux. La recherche dans ce domaine consiste à déterminer les meilleures conditions de conservation et à adjoindre à la solution différentes molécules rendant moins sensibles les cellules rénales à la mort cellulaire. Notons que l’érythropoiétine à très forte dose pourrait être néphroprotectrice.  

Avant d’aborder les progrès et la recherche en post-transplantation, il faut mentionner les efforts qui sont faits pour essayer de faciliter l’accès à la greffe de patients ayant de nombreux anticorps anti HLA leur rendant très difficile la possibilité de trouver un donneur.

Différentes techniques existent telles que les plasmaphérèses, l’utilisation d’immunoglobulines polyvalentes et d’anticorps dirigés contre les précurseurs des lymphocytes B produisant les anticorps anti HLA. Les résultats sont encore loin d’être pleinement satisfaisants, mais de nouvelles molécules conceptuellement très intéressantes existent, et sont déjà ou seront utilisées dans un avenir très proche.  

Les crises de rejet aigu  avec franche augmentation de la créatinine sanguine et médiées  par les lymphocytes T sont devenues peu fréquentes, environ 10% des greffes,  et ceci malgré des doses faibles voire nulles de corticoïdes. Ainsi les résultats de la greffe à 1an sont bons puisque plus de 90% des greffons sont fonctionnels. Mais attention,  car ceci ne veut pas dire que les greffons marchent bien et la fréquence du retour en dialyse après 5 ou 10 ans ne s’est pratiquement pas améliorée depuis plus de 10 ans. La perte progressive de la fonction du greffon est liée à de nombreux facteurs d’ordre immunologique et non immunologique. Il est possible que les traitements actuels abatardisent les crises de rejet, et des biopsies faites à titre systématique montrent parfois des cellules infiltrant le greffon, bref un aspect infra-clinique de rejet. L’attitude à adopter devant ces images  à savoir traitement ou non reste discutable et la recherche se focalise sur la mise en évidence de marqueurs intra rénaux essayant de préciser le caractère pathogène de ces  infiltrats. Il n’est pas exclu que ces marqueurs soient présents dans le sang ou les urines ce qui éviterait de faire des biopsies aux patients.

Le rôle des lymphocytes B secrétant des anticorps apparaissant après la greffe a longtemps été négligé, peut-être parce que   le rejet cellulaire médié par les lymphocytes T était floride et que nous ne possédions pas de marqueurs de rejet induits par les anticorps. Actuellement nous savons identifier le rejet médié par ces anticorps (présence au sein du greffon de produits de dégradation du complémént sérique : C4d) mais malheureusement nos possibilités thérapeutiques ne sont pas optimales (plasmaphérèse, immunoglobulines polyvalentes, certains anticorps tels le rituximab) ; beaucoup d’espoirs reposent sur l’utilisation de nouvelles molécules en voie de développement capables de détruire ces cellules formant des anticorps.  

L’altération de la fonction rénale peut paradoxalement être liée aux immunosuppresseurs : Ciclosporine ou Tacrolimus qui sont toxiques pour le rein  d’où l’ambition d’essayer de s’en passer. Une nouvelle molécule suscite de grandes espérances, le Belatacept qui permettrait des résultats identiques à ceux de la Ciclosporine ou du Tacrolimus sans toxicité rénale. Le produit qui s’injecte par voie intra veineuse tous les 15 ou 30 jours devrait être commercialisé en 2010 ou 2011. 

Quelque soit la cause de l’altération de la fonction rénale, elle se caractérise par une fibrose du rein. Un traitement serait d’autant plus efficace qu’on interviendrait précocément avant même l’image histologique de la fibrose. Récemment, il a été mis en évidence chez un certain nombre de greffés que des cellules du rein étaient capables de se transformer en cellules produisant de la fibrose, mais surtout on a caractérisés des marqueurs précoces permettant d’espérer des interventions thérapeutiques efficaces. La nature des molécules à l’essai dépasse le champ de la greffe  rénale, mais des adaptations thérapeutiques sont d’ores et déjà du domaine du possible.   

Les immunosuppresseurs classiques ont tous pour effet potentiel indésirable une augmentation de l’incidence des infections et des cancers. Cependant une classe de molécules déjà commercialisées (Sirolimus ou Everolimus) ont possiblement des effets anti-carcinologiques tout à fait intéressants. Idéalement, ces molécules ne doivent pas être associées au Tacrolimus ou à la Ciclosporine expliquant leur utilisation encore relativement restreinte.  

Malgré tout, la plupart des transplantés ont le même schéma d’immunosuppression alors que vraisemblablement certains patients nécessitent de fortes doses d’immunosuppresseurs et d’autres de faibles doses. Une immunosuppression à la carte serait hautement souhaitable. Plusieurs équipes dans le monde en utilisant des techniques sophistiquées de biologie essayent de caractériser les patients qui pourraient bénéficier d’un allègement considérable du traitement, diminuant d’autant le risque infectieux ou carcinologique. 

Mais l’idéal serait évidemment de pouvoir se passer de ces traitements le plus rapidement possible chez tous les patients. Ceci est à l’origine des différents essais de tolérance, dont le but est d’abolir spécifiquement  les défenses contre le greffon sans altérer la capacité de réagir face à une infection ou à un cancer. 

Il existe 2 grandes voies de recherche qui pourraient être associées.

La première consiste à multiplier des lymphocytes dits régulateurs existant chez tous les individus mais en quantité peu importante, et surtout de faire une expansion spécifique c’est-à-dire générer in vitro ou in vivo des lymphocytes ne contrôlant que les cellules agressives vis-à-vis du greffon, laissant intacte la réactivité contre les autres antigènes d’où une diminution considérable du risque d’infections et de tumeurs. Des résultats prometteurs sont observés chez l’animal. Chez l’homme, il faut encore déterminer les meilleures conditions de production et il est à craindre qu’un certain nombre de cellules soient résistantes à cet effet régulateur.

La deuxième voie consiste  à essayer de reprogrammer le système immunitaire de telle sorte que les antigènes du greffon ne soient plus considérés comme étranger et donc ne soient plus rejetés. De nombreux travaux ont été réalisés chez l’animal en utilisant un protocole associant greffe de moelle osseuse et greffe d’organe sous couverture transitoire d’un traitement immunosuppresseur. De façon spectaculaire 4 des 5 patients greffés dans ces conditions aux USA ont un rein fonctionnel plus de 2 ans après arrêt de tout traitement. Il faut reconnaitre que la stratégie et le  traitement immunosuppresseur indispensable les premiers mois de la greffe sont relativement lourds. Néanmoins c’est le premier essai réussi chez l’homme d’induction volontaire de tolérance à une greffe de rein.  

Au total les recherches actuelles ont pour but de diminuer la pénurie de reins en exploitant des  sources nouvelles de donneurs et en améliorant les résultats. Ceci passe par le développement de médicaments non néphrotoxiques agissant non seulement sur les lymphocytes T mais aussi sur les cellules B produisant des anticorps. Au sein du champ de plus en plus vaste des médicaments, la caractérisation de marqueurs biologiques laisse espérer dans un futur proche une immunosuppression à la carte, peut être même transitoire.  Enfin, reposant sur des concepts déjà anciens, de nouvelles technologies voient le jour rendant réaliste le concept de tolérance chez l’homme, dont seule la réussite à grande échelle  permettra de dire que la greffe a permis la guérison du patient.