Un jour, la greffe permettra (peut-être) la guérison du patient…

14.4.2009 par admin.

Le Pr philippe Lang est chef de service de néphrologie-transpantation, et INSERM U955, à l’hôpital Henri Mondor de Creteil

Au total les recherches actuelles ont pour but de diminuer la pénurie de reins en exploitant des  sources nouvelles de donneurs et en améliorant les résultats. Ceci passe par le développement de médicaments non néphrotoxiques. La caractérisation de marqueurs biologiques laisse espérer dans un futur proche une immunosuppression à la carte.   

On entend souvent dire que les problèmes liés à la transplantation rénale sont liés au succès de la technique générant une demande allant croissant. En fait, il ne s’agit que d’un succès relatif, la greffe rénale apportant une qualité et une espérance de vie supérieures à la dialyse. Mais il ne faut pas perdre de vue qu’actuellement l’une des principales causes de mise en dialyse est l’échec d’une greffe antérieure. Environ 50% des patients retournent en dialyse 15 ans après une greffe de rein de cadavre. L’amélioration des résultats est donc un impératif pour le patient greffé mais aussi pour le patient en attente de greffe (diminution des candidats à la greffe), sans oublier l’économie de santé apportée par la greffe par rapport à la dialyse. A ces obstacles d’origine médicale, se surajoute une modification de l’épidémiologie des donneurs de plus en plus vieux avec évidemment une qualité souvent moindre des organes greffés nécessitant une remise en question de nos pratiques de la greffe. Quelques chiffres pour situer l’épidémiologie des greffes rénales. En 2007, 3510 patients ont été inscrits sur la liste d’attente se surajoutant aux 6491 déjà inscrits, alors que seuls 2911 greffes ont été réalisées. Améliorer la qualité des greffes est donc indispensable pour faciliter l’accès à la greffe même si des nouvelles sources de donneurs sont actuellement développées. 

Le donneur vivant est largement utilisé dans un certain nombre de pays, mais en France moins de 10% des greffes sont faites à partir du donneur vivant. Des obstacles fondamentaux de nature éthique existent en France, mais des problèmes apparemment  beaucoup plus triviaux  mais bien réels d’ordre logistique ou  organisationnels freinent son développement. Les progrès dans ce domaine nécessitent une meilleure prise en compte par nos autorités de tutelle de la lourdeur de cette organisation.

Le donneur âgé voir très âgé est prélevé, et dans ce cas est attribué à un receveur âgé respectant une certaine logique éthique et physiologique. Habituellement la greffe rénale consiste à ne mettre qu’un rein en place, mais dans ces cas il arrive que les 2 reins du même donneur soient attribués à 1 seul receveur. Cette démarche constitue un progrès indéniable en tout cas pour nous avoir appris que les reins d’un donneur très âgé pouvaient être prélevés et modifier la qualité de vie d’un certain nombre de patients âgés dialysés.   

La mort encéphalique où le cerveau est détruit avant le cœur ne représente qu’une faible proportion des décès et la mort après arrêt cardiaque suivie de la destruction du cerveau est beaucoup plus fréquente, constituant une source potentielle importante de donneurs, à tel point par exemple qu’à Madrid plus de 50% des greffons rénaux proviennent de tels donneurs. Là encore il existe de nombreuses difficultés logistiques, le rein risquant de souffrir après l’arrêt cardiaque. Des modalités réglementaires très strictes ont été définies et le programme déjà initié devrait se développer en France.  Les résultats observés à l’étranger et les résultats préliminaires français sont très encourageant, même si on sait que des dialyses transitoires en post-transplantation sont la règle.

De façon spectaculaire, des greffes de donneurs vivants ABO incompatibles ont été réalisées à l’étranger dans des pays aussi divers que les USA, la Suède ou le Japon sur un nombre tout à fait conséquent de receveurs. Moyennant  des adaptations stratégiques finalement parfois déjà utilisées en transplantation (quelques séances d’épuration du sang appelées plasmaphérèses), les résultats sont excellents. Cette stratégie devrait se développer en France dès cette année, permettant dans certains cas l’accès à des greffons de donneurs vivants jugés autrefois impossibles à prélever vu l’incompatibilité des groupes sanguins. A noter cependant que tous les receveurs ABO incompatibles avec leur donneur ne peuvent bénéficier de cette technique de greffe. 

Il existe des situations où pour des raisons immunologiques liées à des anticorps, un donneur ne peut pas donner à un receveur de son entourage, mais pourrait donner à un receveur d’une famille différente. Pourquoi le ferait-il ? Parce que cette situation existe dans de nombreuses familles d’où l’idée de faire quand c’est possible un don de rein croisé, chaque famille étant finalement bénéficiaire.  Cette stratégie qui là encore nécessite une réglementation et une logistique strictes est développée à l’étranger et notamment en Europe et devrait aussi se développer en France dans les prochaines années. 

Qu’en est-il de la xénogreffe (greffe à partir d’animaux) qui  a suscité beaucoup d’espoir et dont on parle moins actuellement. Un certain nombre de données sont acquises : le porc sera l’animal donneur, mais un certain nombre de gènes de cet animal  devront être modifiés. La bonne nouvelle est qu’on sait modifier les gènes.  Reste à définir précisément les gènes que l’on veut modifier. L’homme possède des anticorps naturels contre des structures antigéniques porcines entrainant  des rejets très  précoces irréversibles. En utilisant des animaux dont les reins ont été modifiés et n’expriment plus cette structure, ce rejet très violent n’existe plus. Mais il existe toute une série d’inadéquations biologiques entre le porc et l’homme compliquant la survie des organes de porc. Il s’agit notamment  de molécules activant la coagulation et la thrombose, certaines d’entre elles ont déjà été modifiées avec succès mais le passage à la clinique nécessite encore des modifications de gènes.  Actuellement, bien que spectaculaire par rapport à ce qui était observé il y a quelques années, la survie d’un rein de porc chez le primate non humain ne dépasse pas 90 jours. A noter que le  transfert de rétrovirus porcin dans le patrimoine génétique n’a jamais été observé dans les différentes utilisations de matériel porcin chez l’homme laissant espérer que le risque infectieux ne sera pas un obstacle.

Beaucoup plus utopiste est la médecine régénérative en transplantation rénale. Cependant des tentatives d’organogénèse rénale ont été initiées à partir de précurseurs de cellules rénales humaines prélevées entre 3 et 8 semaines de grossesse et greffés à des souris immunodéficientes aboutissant à un mini organe fonctionnel produisant de l’urine.  

Des progrès sont indispensables dans la conservation des organes à double titre. Les organes prélevés ne sont plus toujours optimaux et il est indispensable de limiter au maximum les lésions liées à la conservation et à la reperfusion de l’organe, ces lésions par ailleurs facilitant le rejet de la greffe. Des expériences très encourageantes ont été rapportées avec des machines à perfusion où le rein au lieu d’être simplement conservé dans le froid est perfusé par une solution protectrice irriguant le rein. Ces machines sont indispensables pour conserver les reins prélevés après arrêt cardiaque, mais leur utilisation devrait s’étendre à la majorité des reins jugés non optimaux. La recherche dans ce domaine consiste à déterminer les meilleures conditions de conservation et à adjoindre à la solution différentes molécules rendant moins sensibles les cellules rénales à la mort cellulaire. Notons que l’érythropoiétine à très forte dose pourrait être néphroprotectrice.  

Avant d’aborder les progrès et la recherche en post-transplantation, il faut mentionner les efforts qui sont faits pour essayer de faciliter l’accès à la greffe de patients ayant de nombreux anticorps anti HLA leur rendant très difficile la possibilité de trouver un donneur.

Différentes techniques existent telles que les plasmaphérèses, l’utilisation d’immunoglobulines polyvalentes et d’anticorps dirigés contre les précurseurs des lymphocytes B produisant les anticorps anti HLA. Les résultats sont encore loin d’être pleinement satisfaisants, mais de nouvelles molécules conceptuellement très intéressantes existent, et sont déjà ou seront utilisées dans un avenir très proche.  

Les crises de rejet aigu  avec franche augmentation de la créatinine sanguine et médiées  par les lymphocytes T sont devenues peu fréquentes, environ 10% des greffes,  et ceci malgré des doses faibles voire nulles de corticoïdes. Ainsi les résultats de la greffe à 1an sont bons puisque plus de 90% des greffons sont fonctionnels. Mais attention,  car ceci ne veut pas dire que les greffons marchent bien et la fréquence du retour en dialyse après 5 ou 10 ans ne s’est pratiquement pas améliorée depuis plus de 10 ans. La perte progressive de la fonction du greffon est liée à de nombreux facteurs d’ordre immunologique et non immunologique. Il est possible que les traitements actuels abatardisent les crises de rejet, et des biopsies faites à titre systématique montrent parfois des cellules infiltrant le greffon, bref un aspect infra-clinique de rejet. L’attitude à adopter devant ces images  à savoir traitement ou non reste discutable et la recherche se focalise sur la mise en évidence de marqueurs intra rénaux essayant de préciser le caractère pathogène de ces  infiltrats. Il n’est pas exclu que ces marqueurs soient présents dans le sang ou les urines ce qui éviterait de faire des biopsies aux patients.

Le rôle des lymphocytes B secrétant des anticorps apparaissant après la greffe a longtemps été négligé, peut-être parce que   le rejet cellulaire médié par les lymphocytes T était floride et que nous ne possédions pas de marqueurs de rejet induits par les anticorps. Actuellement nous savons identifier le rejet médié par ces anticorps (présence au sein du greffon de produits de dégradation du complémént sérique : C4d) mais malheureusement nos possibilités thérapeutiques ne sont pas optimales (plasmaphérèse, immunoglobulines polyvalentes, certains anticorps tels le rituximab) ; beaucoup d’espoirs reposent sur l’utilisation de nouvelles molécules en voie de développement capables de détruire ces cellules formant des anticorps.  

L’altération de la fonction rénale peut paradoxalement être liée aux immunosuppresseurs : Ciclosporine ou Tacrolimus qui sont toxiques pour le rein  d’où l’ambition d’essayer de s’en passer. Une nouvelle molécule suscite de grandes espérances, le Belatacept qui permettrait des résultats identiques à ceux de la Ciclosporine ou du Tacrolimus sans toxicité rénale. Le produit qui s’injecte par voie intra veineuse tous les 15 ou 30 jours devrait être commercialisé en 2010 ou 2011. 

Quelque soit la cause de l’altération de la fonction rénale, elle se caractérise par une fibrose du rein. Un traitement serait d’autant plus efficace qu’on interviendrait précocément avant même l’image histologique de la fibrose. Récemment, il a été mis en évidence chez un certain nombre de greffés que des cellules du rein étaient capables de se transformer en cellules produisant de la fibrose, mais surtout on a caractérisés des marqueurs précoces permettant d’espérer des interventions thérapeutiques efficaces. La nature des molécules à l’essai dépasse le champ de la greffe  rénale, mais des adaptations thérapeutiques sont d’ores et déjà du domaine du possible.   

Les immunosuppresseurs classiques ont tous pour effet potentiel indésirable une augmentation de l’incidence des infections et des cancers. Cependant une classe de molécules déjà commercialisées (Sirolimus ou Everolimus) ont possiblement des effets anti-carcinologiques tout à fait intéressants. Idéalement, ces molécules ne doivent pas être associées au Tacrolimus ou à la Ciclosporine expliquant leur utilisation encore relativement restreinte.  

Malgré tout, la plupart des transplantés ont le même schéma d’immunosuppression alors que vraisemblablement certains patients nécessitent de fortes doses d’immunosuppresseurs et d’autres de faibles doses. Une immunosuppression à la carte serait hautement souhaitable. Plusieurs équipes dans le monde en utilisant des techniques sophistiquées de biologie essayent de caractériser les patients qui pourraient bénéficier d’un allègement considérable du traitement, diminuant d’autant le risque infectieux ou carcinologique. 

Mais l’idéal serait évidemment de pouvoir se passer de ces traitements le plus rapidement possible chez tous les patients. Ceci est à l’origine des différents essais de tolérance, dont le but est d’abolir spécifiquement  les défenses contre le greffon sans altérer la capacité de réagir face à une infection ou à un cancer. 

Il existe 2 grandes voies de recherche qui pourraient être associées.

La première consiste à multiplier des lymphocytes dits régulateurs existant chez tous les individus mais en quantité peu importante, et surtout de faire une expansion spécifique c’est-à-dire générer in vitro ou in vivo des lymphocytes ne contrôlant que les cellules agressives vis-à-vis du greffon, laissant intacte la réactivité contre les autres antigènes d’où une diminution considérable du risque d’infections et de tumeurs. Des résultats prometteurs sont observés chez l’animal. Chez l’homme, il faut encore déterminer les meilleures conditions de production et il est à craindre qu’un certain nombre de cellules soient résistantes à cet effet régulateur.

La deuxième voie consiste  à essayer de reprogrammer le système immunitaire de telle sorte que les antigènes du greffon ne soient plus considérés comme étranger et donc ne soient plus rejetés. De nombreux travaux ont été réalisés chez l’animal en utilisant un protocole associant greffe de moelle osseuse et greffe d’organe sous couverture transitoire d’un traitement immunosuppresseur. De façon spectaculaire 4 des 5 patients greffés dans ces conditions aux USA ont un rein fonctionnel plus de 2 ans après arrêt de tout traitement. Il faut reconnaitre que la stratégie et le  traitement immunosuppresseur indispensable les premiers mois de la greffe sont relativement lourds. Néanmoins c’est le premier essai réussi chez l’homme d’induction volontaire de tolérance à une greffe de rein.  

Au total les recherches actuelles ont pour but de diminuer la pénurie de reins en exploitant des  sources nouvelles de donneurs et en améliorant les résultats. Ceci passe par le développement de médicaments non néphrotoxiques agissant non seulement sur les lymphocytes T mais aussi sur les cellules B produisant des anticorps. Au sein du champ de plus en plus vaste des médicaments, la caractérisation de marqueurs biologiques laisse espérer dans un futur proche une immunosuppression à la carte, peut être même transitoire.  Enfin, reposant sur des concepts déjà anciens, de nouvelles technologies voient le jour rendant réaliste le concept de tolérance chez l’homme, dont seule la réussite à grande échelle  permettra de dire que la greffe a permis la guérison du patient.

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